NIDA Notes en español

Cómo el cerebro hace que el dolor sea molesto

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By William Ross Perlman, Ph.D., CMPP, colaboradora de NIDA Notes

Este estudio reveló que: 

Una neurona de ratón en el cuerpo estriado obtenida con un microscopio óptico de dos fotones permite a los investigadores medir los cambios en las espinas dendríticas y su influencia en la adicción.
Verónica Álvarez, Institutos Nacionales de la Salud
  • Un conjunto específico de neuronas en la amígdala basolateral, una región del cerebro decisiva para el control del afecto, se activaba cuando los ratones experimentaban dolor.
  • La desactivación de este conjunto de neuronas resultó en la pérdida de respuestas afectivas negativas a los estímulos dolorosos, aunque los animales todavía percibían el dolor.

El dolor, y en particular el dolor crónico, puede hacerle la vida imposible a la persona que lo padece. Sin embargo, los resultados de un estudio reciente financiado por el NIDA sugieren que el dolor no tiene por qué ser molesto. Esta sería una buena noticia para quienes sufren la carga emocional asociada con el dolor crónico.

A la fecha, para ayudar a los pacientes con dolor, los científicos se han centrado sobre todo en aprender cómo se activan las neuronas sensoriales y cómo se transmiten estas señales de dolor al cerebro, con la esperanza de encontrar formas de bloquear el dolor desde su punto de origen. Sin embargo, esta estrategia no ha tenido mucho éxito y, a pesar de décadas de estudios, los analgésicos aún no pueden eliminar por completo el sufrimiento de pacientes con dolor crónico. Además, algunos de estos medicamentos, como los opioides, presentan problemas de seguridad y el riesgo de consumo indebido. Por lo tanto, el investigador postdoctoral, Dr. Gregory Corder  (actualmente profesor asistente en la Universidad de Pensilvania), el estudiante de posgrado Biafra Ahanonu y sus colegas de la Universidad de Stanford decidieron aplicar un enfoque diferente. El Dr. Grégory Scherrer , uno de los investigadores principales del estudio (quien, desde entonces, se transfirió a la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill), explicó que decidieron no analizar cómo se producían las señales neurales del dolor ni cómo llegaban al cerebro a través de los nervios y después a la médula espinal, sino que trataron de entender qué hacía el cerebro con esta información para hacer que el dolor fuera molesto.

Imagen 1. Un pequeño conjunto de neuronas en la amígdala basolateral responde a estímulos molestos de calor y frío y pinchazos molestos. Entre todas las neuronas de la amígdala basolateral, aproximadamente una cuarta parte se activa por un nivel molesto de calor (rojo), un nivel molesto de frío (azul) o pinchazos molestos (verde). Algunas de estas neuronas se activan por dos de los estímulos dolorosos, mientras que aproximadamente el 5 por ciento de las neuronas de la amígdala basolateral forman un conjunto que se activa por los tres estímulos. Vea el texto descriptivo completo de la imagen al final del artículo.

Los investigadores se centraron en un área del cerebro llamada amígdala basolateral, ya que el daño en esta región puede causar un fenómeno poco común en el que una persona detecta un estímulo doloroso, pero no lo percibe como molesto. El equipo expuso ratones de laboratorio a diferentes estímulos dolorosos, como pinchazos o calor, y luego utilizó varias metodologías conductuales, celulares y moleculares para detectar cuáles eran las neuronas en la amígdala basolateral que se activaban cuando los ratones sentían dolor. Estas pruebas identificaron un conjunto específico de neuronas que se activaban como respuesta a varios estímulos dolorosos, pero no a otros estímulos sean desagradables o agradables (vea la imagen 1).

Las neuronas de la amígdala basolateral median la respuesta conductual al dolor

Posteriormente, los investigadores examinaron si el bloqueo funcional de estas células repercutía en la respuesta de los animales al dolor. Normalmente, cuando los animales están expuestos a un estímulo doloroso, como pincharse una pata, su respuesta tiene dos componentes:

  • Primero, el animal retirará su pata, que es una respuesta fisiológica a las señales de dolor, similar a un reflejo, para evitar más daños.
  • Segundo, el animal comenzará a lamerse la pata y huirá, que es una respuesta conductual que indica que experimenta el dolor como una sensación molesta y lo motiva a que se detenga.

Sin embargo, cuando los investigadores inhibieron la red recientemente identificada de células de la amígdala basolateral, los ratones siguieron detectando el estímulo y retiraron sus patas, pero mostraron una respuesta afectiva reducida al estímulo doloroso. Esto sugiere que las células de la amígdala basolateral codifican la molestia asociada con el dolor.

Las células de la amígdala basolateral también codifican los efectos aversivos del dolor crónico

Imagen 2. Las células en la amígdala basoleteral median los efectos aversivos del dolor crónico. (A) Los ratones no lesionados (triángulos negros, parte superior izquierda) que podían correr libremente pasaron menos tiempo en una placa de prueba fría que en una placa de control caliente, según lo indican el menor número de trazas azules. El tratamiento con N-óxido de clozapina (NOC) para inactivar la red de la amígdala basolateral (triángulos azules, parte superior derecha) no cambió esto. Los ratones con dolor neuropático crónico (círculos grises, parte inferior izquierda) evitaron casi por completo la placa de prueba fría que los ratones ilesos percibieron como molesta pero no dolorosa. Sin embargo, los ratones con dolor neuropático crónico cuya red de la amígdala basolateral se inactivó con el NOC (círculos azules, parte inferior derecha) se sentían tan cómodos pasando tiempo en la placa de prueba fría como en la placa de control caliente. (B) Esta es una representación gráfica del tiempo que los cuatro grupos de ratones pasaron en las placas con diferentes temperaturas. Las estrellas negras indican una diferencia significativa (P <0.05) entre los ratones neuropáticos + NOC frente a los ratones no lesionados + solución salina. Las estrellas abiertas muestran una diferencia significativa (P <0.05) entre los ratones neuropáticos + NOC frente a los ratones neuropáticos + solución salina. Las barras de error muestran el error estándar de la media. Vea el texto descriptivo completo de la imagen al final del artículo.

Para determinar si las células de la amígdala basolateral también afectaban la experiencia del dolor crónico, los investigadores realizaron experimentos adicionales utilizando ratones con dolor crónico causado por daño a los nervios (es decir, dolor neuropático). Por lo general, estos animales se vuelven demasiado sensibles a estímulos como un tacto ligero y temperaturas frías que un ratón normal no sentiría como dolorosos y, por lo tanto, los evitan. Sin embargo, cuando se desactivaron las células de la red de la amígdala basolateral en ratones con dolor neuropático, los animales ya no mostraron aversión a las temperaturas frías, lo que indica que ya no experimentaron los efectos molestos de una sensibilidad excesiva al frío (vea la imagen 2). Algunos experimentos adicionales confirmaron que las manipulaciones no reducían la capacidad de los animales para sentir todos los aspectos del dolor, ya que todavía mostraban, por ejemplo, reflejos normales de retirarse del estímulo doloroso.

El Dr. Scherrer espera que, en última instancia, esta investigación ayude a mejorar el control del dolor en los seres humanos. Él explicó que lo que ahora desean hacer es observar estas células más detalladamente y ver si pueden encontrar algunos blancos moleculares a los cuales dirigirse para desarrollar nuevos analgésicos que desactiven las células para disminuir la molestia del dolor. El Dr. Scherrer agregó que están interesados en encontrar blancos concretos que se encuentren en esas células, pero que estén ausentes en regiones que, por ejemplo, causan adicción, como son todos los blancos que están asociados con las acciones de los opioides. Él afirmó que esperan imitar el efecto analgésico de los opioides, pero sin los efectos secundarios.

El Dr. Mark J. Schnitzer , de la Universidad de Stanford e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, quien también fue investigador principal del proyecto, explicó que este hallazgo biológico fue facilitado en gran medida por el financiamiento inicial que ofreció el NIDA hace casi dos décadas para una nueva tecnología que permite ver la actividad de las células individuales en el cerebro de un ratón que se mueve libremente.

Este estudio contó con el apoyo de las subvenciones DA031777, DA043609, DA041029 y DA35165 de los NIH.

Texto descriptivo de la imagen 1

La imagen ilustra gráficamente el concepto de que un grupo pequeño de neuronas en la amígdala basolateral forma un conjunto nociceptivo que se activa por varios estímulos molestos. El cuadrado de fondo blanco representa todas las neuronas de la amígdala basolateral. Un círculo verde en la parte superior representa el 15 por ciento de las células de la amígdala basolateral que se activan por pinchazos molestos. Un círculo rojo en la parte inferior izquierda representa el 13 por ciento de las células de la amígdala basolateral que se activaron por un calor molesto, y un círculo azul en la parte inferior derecha representa el 13 por ciento de las células de la amígdala basolateral que se activaron por un frío molesto. Los tres círculos se intercalan y la figura de color rojo oscuro en el centro, que es parte de los tres círculos, representa el 5 por ciento de las células de la amígdala basolateral que forman el conjunto nociceptivo que se activa por los tres estímulos molestos.

Texto descriptivo de la imagen 2

Esta imagen ilustra los hallazgos de que las células de la amígdala basolateral median los efectos aversivos del dolor crónico. El panel A en la parte superior muestra hasta qué punto los diferentes grupos de ratones corren libremente a través de las placas de prueba frías y las placas de control calientes. La imagen tiene cuatro paneles que representan cuatro grupos diferentes de ratones. En cada panel, la mitad de la izquierda representa la placa de prueba fría con una temperatura de 15oC y la mitad de la derecha representa la placa de control caliente con una temperatura de 30oC. Las líneas azules indican las trayectorias por donde corren los ratones. El panel de la parte superior izquierda muestra las trayectorias por donde corren los ratones no lesionados tratados con solución salina. Para estos animales, hay pocas huellas en la placa de prueba y huellas muy marcadas en la placa de control, lo que indica una preferencia por la placa caliente.

El panel de la parte superior derecha representa a los ratones no lesionados que fueron tratados con N-óxido de clozapina (NOC) para inactivar la red de la amígdala basolateral. Nuevamente, hay pocas trayectorias en la placa de prueba y trayectorias muy marcadas en la placa de control. El panel de la parte inferior izquierda representa los ratones con dolor neuropático crónico que fueron tratados con solución salina. Apenas se observan huellas en la placa de prueba, mientras que hay huellas muy marcadas en la placa de control, lo que indica que los ratones evitaron la placa de prueba. El panel de la parte inferior derecha representa a los ratones con dolor neuropático que fueron tratados con NOC. Para estos ratones, había huellas marcadas tanto en la placa de prueba fría como en la placa de control caliente, lo que indica que a los animales no les resultó molesta la placa fría.

La parte inferior del panel B muestra gráficos lineales que ilustran cuánto tiempo pasaron los cuatro grupos de animales en la placa de prueba cuando su temperatura se redujo de 30oC a 10oC. El eje X horizontal muestra la temperatura de la placa de prueba en una escala de 30oC (inocuo) a 10oC (molesto). El eje vertical Y muestra la fracción de tiempo que pasaron en la placa de prueba en una escala del 0 al 100 por ciento. Una línea horizontal punteada indica la marca del 50 por ciento. Los ratones no lesionados que fueron tratados con solución salina están representados por triángulos negros. Estos pasaron aproximadamente el 50 por ciento de su tiempo en la placa de prueba a 30oC y 25oC, alrededor del 30 por ciento de su tiempo a 20oC, cerca del 10 por ciento de su tiempo a 15oC y aproximadamente el 5 por ciento de su tiempo a 10oC. Los ratones no lesionados tratados con NOC se indican mediante triángulos azules; sus resultados son similares a los de ratones no lesionados que fueron tratados con solución salina. Estos pasaron aproximadamente el 50 por ciento de su tiempo en la placa de prueba a 30oC, alrededor del 40 por ciento de su tiempo a 25oC, cerca del 35 por ciento de su tiempo a 20oC, aproximadamente el 10 por ciento de su tiempo a 15oC y casi el 0 por ciento de su tiempo a 10oC. Los círculos grises representan animales con dolor neuropático crónico que fueron tratados con solución salina. Estos mostraron una mayor sensibilidad a la temperatura, pasando alrededor del 40 por ciento de su tiempo en la placa de prueba a 30oC, aproximadamente el 25 por ciento de su tiempo a 25oC, cerca del 10 por ciento de su tiempo a 20oC, alrededor del 5 por ciento de su tiempo a 15oC y casi 0 por ciento de su tiempo a 10oC. Los círculos de color azul oscuro representan ratones con dolor neuropático crónico que fueron tratados con NOC. Estos apenas se vieron afectados por una menor temperatura y pasaron alrededor del 55 por ciento de su tiempo en la placa de prueba a 30oC, alrededor del 45 por ciento de su tiempo a 25oC, aproximadamente el 55 por ciento de su tiempo a 20oC y cerca del 40 por ciento de su tiempo a 15oC y a 10oC.

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