Por qué las mujeres son más sensibles a la cocaína

Este estudio:

• Examinó por qué las mujeres son más sensibles que los hombres a los efectos gratificantes y motivadores de las drogas estimulantes.
• Demostró que la hormona femenina estradiol es responsable del aumento en la sensibilidad.
• Identificó dos vías de señalización—las mediadas por el mGluR5 y las mediadas por el cannabinoide CB1R—a través de las cuales el estradiol interviene en una mayor escalada de la administración de drogas y en una mayor euforia en las mujeres.

Las mujeres informan que sienten una euforia más intensa que los hombres al consumir cocaína y se vuelven adictas más rápidamente a esta droga. Hay estudios que han demostrado que la hormona femenina estradiol contribuye a estas diferencias, pero no cómo lo hace. Una nueva investigación, que contó con el apoyo del NIDA, ofrece una posible respuesta.

Los Dres. Paul Mermelstein y Robert Meisel, y sus colegas de la Universidad de Minnesota, en Minneapolis, proponen que la clave es la capacidad del estradiol para activar un receptor en particular llamado mGluR5 en las neuronas. Esta activación hace que las neuronas liberen más neurotransmisores endocannabinoides en el sistema de recompensa del cerebro, un efecto que diversas investigaciones anteriores han relacionado con respuestas más fuertes a la cocaína y a otras drogas estimulantes.

Respuestas específicas a la cocaína según el sexo

Los investigadores de Minnesota demostraron que, específicamente en las ratas hembras, el estradiol activa las vías de señalización mediadas por los receptores mGluR5 y CB1R, lo cual da origen a una intensificación de las respuestas conductuales a la cocaína. Las respuestas afectadas son las que las ratas hembras exhiben más marcadamente que los machos. Se considera que estas diferencias son paralelas a aquellas observadas en las respuestas de los hombres y las mujeres a los efectos gratificantes y motivadores de las drogas estimulantes:

• Escalada en la autoadministración de cocaína: Tanto las ratas hembras como los machos empujarán una palanca para autoadministrarse cocaína. Si se permite la autoadministración durante varios días, las hembras aumentarán más rápidamente las veces que presionan la palanca para recibir una cantidad cada vez mayor de la droga. Se cree que este comportamiento es análogo a un aumento más rápido en el consumo de drogas en las mujeres, en comparación con los hombres.
• Sensibilización locomotora: La cocaína aumenta la actividad locomotora, lo que estimula un aumento en el movimiento tanto en las ratas hembras como en los machos. Sin embargo, las hembras muestran una sensibilización locomotora más rápida, en la que la respuesta locomotora aumenta cada vez que se repite una exposición a la droga. Se cree que esta diferencia modela la mayor euforia que experimentan las mujeres con la dosis inicial de psicoestimulantes en comparación con los hombres.

Proceso de eliminación

Para sus experimentos, el equipo de la Universidad de Minnesota usó ratas hembras que no producían estrógeno propio, lo que permitió que los investigadores controlaran las concentraciones de estrógeno en los animales mediante inyecciones de hormonas. Se inyectó estradiol a la mitad de las ratas para que sus niveles llegaran aproximadamente a lo que es normal para una rata hembra y se dejó que las otras ratas permanecieran sin la hormona.

Imagen 1. El estradiol y la señalización mediada por el mGluR5 son esenciales para el aumento en la autoadministración de cocaína en ratas hembras. El estudio incluyó ratas hembras con y sin estrógeno (E) y con y sin mGluR5 funcional. Durante los 10 días de observación, las ratas con estrógeno y con señalización mediada por el mGluR5 funcional mostraron una mayor ingesta de cocaína que las de los otros tres grupos. Este resultado indica que el estradiol requiere de la actividad del mGluR5 para promover la autoadministración de cocaína en las ratas hembras.

Texto descriptivo de la imagen 1

La imagen muestra la ingesta diaria de cocaína de las ratas hembras con y sin estrógeno y en presencia y ausencia del compuesto MPEP, inhibidor del mGluR5. El eje horizontal x muestra los días experimentales del 1 al 10, mientras que el eje vertical y muestra la ingesta diaria de cocaína de 0 mg/kg a 105 mg/kg de peso corporal. La imagen incluye cuatro curvas: la curva roja con puntos de medición indicados como círculos representa a las ratas sin estrógeno y con mGluR5 funcional; la curva amarilla con puntos de medición indicados como triángulos representa a las ratas sin estrógeno y sin mGluR5 funcional; la curva azul con puntos de medición indicados como cuadrados representa a las ratas con estrógeno y con mGluR5 funcional; y la curva verde con puntos de medición indicados como triángulos invertidos representa a las ratas con estrógeno, pero sin mGluR5 funcional. Las curvas roja, amarilla y verde indican una ingesta de cocaína de aproximadamente 55 a 65 mg/kg de peso corporal durante el período experimental. Solo la curva azul que representa las ratas con estrógeno y con mGluR5 funcional (es decir, sin tratamiento con MPEP) muestra un aumento en la ingesta de cocaína de aproximadamente 55 mg/kg de peso corporal en el día 1 a aproximadamente 90 mg/kg en el día 10.

En el primer experimento dirigido por el Dr. Luis Martínez, becario de postdoctorado (y actualmente profesor adjunto de Trinity College), los investigadores inyectaron a la mitad de las ratas en cada uno de los dos grupos con un compuesto (MPEP) que bloquea los receptores mGluR5. De esta manera, los investigadores obtuvieron cuatro grupos de ratas: una con tanto estrógeno como señalización intacta mediada por el mGluR5, y el resto con uno u otro o ninguno. Permitieron que las ratas se autoadministraran cocaína una vez al día durante 10 días. Solo el grupo que tenía estrógeno y señalización mediada por el mGluR5 funcional exhibió un aumento pronunciado en la ingesta de cocaína (vea la imagen 1).

La Dra. Brittni Peterson, estudiante de posgrado en los laboratorios de los Dres. Mermelstein y Meisel, dio seguimiento a estos resultados, mostrando que junto con la señalización mediada por el mGluR5, la señalización mediada por el CB1R también es esencial para una intensificación de la respuesta de las ratas hembras a los psicoestimulantes. Este estudio utilizó el mismo diseño de los cuatro grupos que el primero, pero reemplazó el MPEP con un compuesto (AM251) que evita que los endocannabinoides accedan al CB1R. Los resultados, esta vez midiendo la estimulación locomotora, fueron paralelos a los del primer experimento. Solo las ratas que tenían estradiol y señalización mediada por el CB1R funcional mostraron una sensibilización locomotora robusta (vea imagen 2). Estos animales abarcaron aproximadamente un 60 por ciento más de terreno después de su quinta inyección de cocaína que después de la primera, mientras que los otros grupos aumentaron su actividad locomotora en un 20 por ciento.

Imagen 2. La señalización endocannabinoide (CB1R) media en el aumento de la actividad locomotora como respuesta a la cocaína en ratas hembras. El estudio incluyó ratas hembras con o sin estrógeno (E) y con o sin CB1R funcional. Cuando se inyectó cocaína a las ratas durante 5 días sucesivos, solo aquellas con estrógeno y CB1R funcional mostraron un aumento considerable en la actividad locomotora después de la quinta inyección, en comparación con la primera. El resultado indica que la sensibilización a este efecto de la cocaína, mediada por el estrógeno, requiere de la actividad del CB1R.

Texto descriptivo de la imagen 2

El gráfico de barras muestra el número de movimientos, o ambulaciones, después de la administración de cocaína a ratas hembras con o sin estrógeno y en presencia o ausencia del compuesto AM251, inhibidor del CB1R. El eje vertical y muestra el número de ambulaciones en una escala de cero a 15,000. Hay cuatro pares de barras que representan los cuatro diferentes grupos experimentales: ratas sin estrógeno (No E) y con CB1R funcional, ratas con estrógeno (E) y CB1R funcional, ratas sin estrógeno y sin CB1R funcional, y ratas con estrógeno y sin CB1R funcional. Para cada par de barras, la barra izquierda (roja) indica las ambulaciones en el día 1 del experimento y la barra derecha (azul) indica las ambulaciones en el día 5 del experimento. Para ambos grupos sin CB1R funcional (es decir, que se trataron con el compuesto AM251) y para el grupo sin estrógeno y con CB1R funcional, el número de ambulaciones es de aproximadamente 5,000 en el día 1 y aumenta a aproximadamente 7,000 en el día 5. Solo el grupo con tanto estrógeno como CB1R funcional muestra mayores niveles de ambulaciones con alrededor de 7,000 en el día 1 y con un aumento a aproximadamente 12,000 en el día 5.

Pasos en una vía

Estos experimentos demuestran que el estradiol, el mGluR5 y el CB1R desempeñan una función fundamental en el aumento de las respuestas de las ratas hembras a la cocaína. Los investigadores destacan varias investigaciones anteriores para explicar cómo se relacionan los tres factores en una vía (vea la imagen 3).

Los estudios han establecido que los receptores de estradiol están acoplados al mGluR5 en las hembras, pero no en los machos. Como resultado, el estradiol puede activar el mGluR5 solo en las hembras a través de la interacción directa entre los receptores acoplados. En consecuencia, los investigadores proponen que, mientras que la cocaína provoca un aumento en el glutamato que activa fuertemente el mGluR5 en el sistema de recompensa tanto de los machos como de las hembras, el estradiol aumenta el efecto solo en estas. Debido a que la activación del mGluR5 contribuye a los efectos adictivos de la cocaína, estos también se intensifican en las hembras.

Los estudios también han demostrado que la activación del mGluR5 hace que las neuronas liberen neurotransmisores endocannabinoides (anandamida y 2-araquidonoilglicerol) que activan la señalización mediada por el CB1R. En consecuencia, la intensificación que el estradiol induce en la activación del mGluR5 ocasionada por la cocaína en el núcleo accumbens de las ratas hembras, a su vez aumenta la señalización mediada por el CB1R en esa región, que es un componente central del sistema de recompensa. La activación del CB1R facilita la plasticidad en el sistema de recompensa, que se ha relacionado con las respuestas locomotoras y motivacionales a muchas drogas.

Los investigadores confirmaron esta culminación de la vía iniciada por el estradiol al demostrar que este altera las conexiones sinápticas dentro del núcleo accumbens de las ratas hembras. Al igual que los efectos conductuales del estradiol, los cambios resultantes en la señalización neuronal fueron bloqueados por el MPEP o por el AM251.

Imagen 3. Vía por la cual el estradiol facilita los efectos de la cocaína en las ratas hembras. La activación de los receptores mGluR5 en el núcleo accumbens ocasionada por la cocaína se intensifica por la activación de los receptores de estrógeno acoplados al mGluR5 que por su lado es causada por el estradiol. La intensificación resultante de la actividad del glutamato a su vez aumenta la señalización descendente mediada por el CB1R, lo cual se ha relacionado con la plasticidad en el sistema de recompensa y las respuestas motivacionales y locomotoras a muchas drogas.

Texto descriptivo de la imagen 3

La imagen ilustra la vía a través de la cual el estradiol mejora las respuestas locomotoras y motivacionales a la cocaína en las hembras en comparación con los machos, especialmente las funciones de las señalizaciones mediadas por el mGluR5 y el CB1R. El lado izquierdo de la imagen ilustra la vía en las hembras, el lado derecho ilustra la vía en los machos. La cocaína (indicada en verde) induce la liberación de glutamato (indicado por círculos azules) en el núcleo accumbens. El glutamato interactúa con el mGluR5 (indicado por 5 barras azules) y lo activa. En las hembras, el mGluR5 también interactúa con el receptor de estrógeno (indicado por la figura de color marrón). La adhesión del estradiol (indicado por el óvalo rojo) al receptor de estrógeno conduce a una intensificación en la actividad del mGluR5 en las hembras en comparación con los machos, como lo indica una flecha azul más gruesa. La intensificación en la actividad del mGluR5 da como resultado una mayor liberación de endocannabinoides (indicados por círculos amarillos) en las hembras. Los endocannabinoides se adhieren al CB1R (indicado por la figura de color púrpura). La mayor liberación de endocannabinoides en las hembras da como resultado una intensificación en la señalización mediada por el CB1R (indicada por una flecha amarilla más gruesa) y, en consecuencia, un aumento de las respuestas locomotoras y motivacionales (indicadas por una flecha gris más gruesa) en las hembras.

Una función creciente

Los experimentos de los Dres. Mermelstein y Meisel implican la señalización mediada por el mGluR5 en las respuestas tanto de los hombres como de las mujeres a la cocaína, y sugieren que las mujeres responden más fuertemente a la droga porque el estrógeno amplifica la señalización mediada por el mGluR5. El equipo continúa investigando la función de la señalización por el mGluR5 en el consumo desmedido y la adicción a la cocaína. En colaboración con el Dr. Mark Thomas de la Universidad de Minnesota, el equipo ha generado evidencia de que puede actuar como un desencadenante del deseo vehemente por la droga y la recurrencia de su consumo.

Estos estudios contaron con el apoyo de las subvenciones DA007234, DA024355, DA035008 y DA040345 de los NIH.

Fuentes:

Martinez, L.A., Gross, K.S., Himmler, B.T., et al. Estradiol facilitation of cocaine self-administration in female rats requires activation of mGluR5. eNeuro 3(5) e0140-16.2016: 1-10, 2016. (en inglés)

Martinez, L.A., Peterson, B.M., Meisel, R.L., et al. Estradiol facilitation of cocaine-induced locomotor sensitization in female rats requires activation of mGluR5. Behavioral Brain Research 271: 39-42, 2014. (en inglés)

Peterson, B.M., Martinez, L.A., Meisel, R.L., et al. Estradiol impacts the endocannabinoid system in female rats to influence behavioral and structural responses to cocaine. Neuropharmacology 10: 1180-124, 2016. (en inglés)

Peterson, B.M., Mermelstein, P.G., Meisel, R.L. Estradiol mediates dendritic spine plasticity in the nucleus accumbens core through activation of mGluR5. Brain Structure and Function 220: 15-22, 2015. (en inglés)