Se suma un nuevo estudio a la abundante evidencia existente de que la exposición crónica a las drogas adictivas altera el cerebro de forma tal que dificulta dejar de consumirlas. Los investigadores patrocinados por el NIDA mostraron que, en los monos, la metanfetamina altera las estructuras cerebrales involucradas en la toma de decisiones y afecta negativamente la capacidad de eliminar los comportamientos habituales que se han vuelto inútiles o contraproducentes. Los dos efectos se correlacionaron, lo que indica que el cambio estructural es la base de la disminución de la flexibilidad mental.
Se ha demostrado que los consumidores humanos crónicos de metanfetamina difieren de los no consumidores de la misma manera que los monos expuestos a la droga difirieron antes y después de la exposición. El uso de monos como sujetos de estudio les permitió a los investigadores abordar un interrogante que no pueden resolver los estudios con seres humanos: ¿la droga causó esas diferencias, o estaban ya presentes antes de que los individuos empezaran a consumirla? Los resultados del estudio sugieren en forma clara que la droga es significativamente—si no completamente—responsable.
Antes y después de la metanfetamina
Un rasgo característico de la adicción a la metanfetamina es que el individuo adicto sigue consumiendo la droga a pesar de los efectos negativos en su salud y su vida social. Las pruebas psicológicas de individuos adictos han relacionado su dificultad para dejar de consumirla con una debilidad en el control inhibitorio, es decir, una capacidad reducida para dejar de repetir los comportamientos previamente aprendidos. Los estudios de imágenes cerebrales han demostrado también que, en comparación con los no consumidores, los consumidores crónicos de la droga tienen, en promedio, más materia gris en el putamen y menos materia gris en la corteza prefrontal.
Para aclarar las relaciones entre estas observaciones, el Dr. David Jentsch, las estudiantes de posgrado Stephanie Groman y Angélica Morales y sus colegas de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) expusieron a 7 monos de Vervet machos adultos a la metanfetamina en un régimen de 31 días de dosis escaladas que simula el consumo humano crónico de la droga. Los investigadores evaluaron las facultades cognitivas de los monos antes, durante y después de la exposición a la metanfetamina y obtuvieron imágenes por resonancia magnética del cerebro antes y después de la exposición.
Antes de la exposición a la metanfetamina, los monos experimentales se desempeñaron tan bien en una prueba de control inhibitorio como los 7 monos control que recibieron solo inyecciones de solución salina. Cuando se les volvió a hacer la prueba después de 3 semanas en el régimen de metanfetamina, su rendimiento había disminuido significativamente. En la prueba, los investigadores entrenaron a los animales para señalar uno de tres símbolos para recibir una recompensa de fruta, y luego cambiaron la recompensa a otro símbolo. A los monos expuestos a la metanfetamina les tomó muchos más intentos hacer el cambio de señalar el primer símbolo a señalar el otro (ver imagen 1).
De manera similar, las resonancias magnéticas del putamen de los monos experimentales coincidían con las de los monos control antes de la exposición a la metanfetamina, pero diferían después de la exposición. El análisis de las imágenes reveló aumentos significativos en la materia gris en el putamen derecho.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que la expansión de la materia gris del putamen podría explicar el desempeño afectado que tuvieron los monos. Una función principal del putamen es iniciar respuestas establecidas o habituales a situaciones o estímulos familiares. En la conformación normal del comportamiento, otras estructuras cerebrales—en particular la corteza prefrontal—inhiben funcionalmente al putamen de iniciar esas respuestas en circunstancias en las que son inapropiadas. Sin embargo, un putamen agrandado puede anular esta acción y desencadenar respuestas habituales incluso cuando son inútiles o nocivas.
Para poner a prueba esta hipótesis, el Dr. Jentsch y sus colegas graficaron la disminución del desempeño de los monos experimentales en la prueba de control inhibitorio frente a su aumento de materia gris en el putamen. Los resultados fueron confirmatorios: los animales que mostraron los mayores incrementos en el tamaño del putamen fueron los más lentos en ajustarse a la estructura de recompensa alterada (ver imagen 2).
El Dr. Jentsch indicó que cuando la integridad estructural del cerebro está desregulada en el cuerpo estriado (la parte del cerebro que contiene el putamen), se cree que el comportamiento del animal se libera del control inhibitorio.
El Dr. Jentsch señala que podría esperarse que la reducción de la materia gris en la corteza prefrontal, como ocurre en los consumidores humanos de metanfetamina, debilite aún más el control inhibitorio sobre las respuestas habituales. Si bien los investigadores anticiparon que la metanfetamina causaría la contracción de la corteza prefrontal de los monos experimentales, no se midieron cambios estadísticos en el estudio, posiblemente debido a la cantidad relativamente pequeña de monos que participaron. También indica que, alternativamente, hay alguna evidencia de que los cambios observados en la corteza prefrontal de los seres humanos resultan de otros hábitos asociados con el consumo de la metanfetamina, como el tabaquismo.
¿Puede recuperarse el cerebro?
Los hallazgos del estudio de UCLA subrayan la importancia del circuito corteza prefrontal-putamen en la adicción a la metanfetamina. El Dr. James Bjork de la División de Neurociencia Clínica del NIDA indica que estos resultados proporcionan un mecanismo causal de por qué la adicción a la metanfetamina es tan difícil de tratar y tiene una gran probabilidad de recaída al principio del tratamiento. También agregó que es un doble golpe si se debilita la parte del cerebro que normalmente controla el comportamiento arriesgado y se refuerza químicamente y de manera exagerada el centro de mantenimiento del hábito.
Por su impacto en el comportamiento, estos centros cerebrales constituyen posibles blancos importantes para las intervenciones que ayudan a las personas a recuperar el control sobre el consumo de drogas. Tales intervenciones podrían variar desde medicamentos que corrigen las anormalidades en los neurotransmisores y otras sustancias químicas en estas regiones cerebrales hasta el ejercicio aeróbico y el entrenamiento del autocontrol, ya que ambos podrían alterar la estructura y la función del circuito corteza prefrontal-putamen.
El Dr. Jentsch agregó que en el futuro los interrogantes que deben responderse son: ¿cuáles son los eventos celulares y moleculares en el cuerpo estriado que inician la cadena completa de cambios estructurales y de comportamiento? El año pasado, los investigadores de UCLA encontraron una posible pista: en un estudio que usó imágenes de tomografía por emisión de positrones, los monos expuestos a la metanfetamina tuvieron menos transportadores de dopamina y receptores D2 en el putamen y las estructuras cerebrales relacionadas que los monos que no habían sido expuestos a la droga.
Otro tema en las investigaciones del Dr. Jentsch es el origen de las diferencias individuales en el consumo de la droga. Por ejemplo, entre los monos expuestos a la droga en su ensayo, los aumentos en el volumen del putamen oscilaron entre menos del 2 por ciento en un animal y el 11 por ciento en otro, con las correspondientes diferencias en el desempeño en la prueba de control inhibitorio. Esto refleja la circunstancia entre los consumidores humanos crónicos de la droga.
El Dr. Jentsch se pregunta de dónde provienen estas diferencias individuales en el consumo de la droga y en qué se diferencian los cerebros susceptibles a la droga de los cerebros resilientes. Señala que estas preguntas son importantes porque las respuestas permitirán identificar a las personas con mayor riesgo de sufrir daños por el consumo de metanfetamina y ofrecerles esfuerzos preventivos que incluyen la educación sobre el impacto potencial de la droga en el cerebro. Como primer paso en esta búsqueda, el equipo de UCLA ha secuenciado completamente los genomas de la colonia de monos de Vervet de los cuales se obtuvieron estos sujetos de estudio. Analizarán estos datos en busca de variantes genéticas asociadas con las diferencias observadas en las respuestas a la droga.
En última instancia, ¿se pueden revertir los efectos disruptivos de la metanfetamina en el cerebro? En el estudio de UCLA, los cambios inducidos por la metanfetamina persistieron durante las evaluaciones cognitivas y de comportamiento finales, que ocurrieron 3 semanas después de que los animales recibieron la última dosis de la droga. Por lo tanto, indica el Dr. Jentsch, para responder a esta pregunta, los estudios futuros deberían hacer el seguimiento de los cerebros de los primates durante una abstinencia más prolongada.
El Dr. Jentsch indicó que actualmente la dependencia de la metanfetamina es un problema sin buenos tratamientos médicos. Y agregó que cuando se dice que una enfermedad como la dependencia a la metanfetamina es costosa, no solamente se refiere al dinero, sino también al costo en vidas, productividad, felicidad y alegría. Su impacto afecta a las familias y a la sociedad.
Este estudio contó con el apoyo de las siguientes subvenciones de NIH: DA022539, DA020598, DA024635, DA028812, y DA033117.
- Descripción de la imagen 1
-
La imagen muestra un diagrama de flujo que ilustra las cuatro etapas de un ensayo de reversión que mide la flexibilidad mental de un animal. Se coloca una fruta (un plátano) como recompensa en una de tres cajas etiquetadas con diferentes símbolos en la tapa (una cruz roja, un triángulo verde o un círculo amarillo). Durante las fases de adquisición y retención (que se muestran en la primera y segunda líneas), un animal aprende a extraer la recompensa de la fruta de una de las cajas marcadas con un símbolo específico (por ejemplo, la cruz roja). En las fases de reversión y segunda retención (tercera y cuarta líneas), el animal debe aprender que la recompensa de la fruta ya no está en la caja con el símbolo de la cruz, sino en una caja con un símbolo diferente (por ejemplo, el círculo amarillo). Se registra la cantidad de intentos que requiere el animal para asociar con éxito la recompensa de la fruta con el nuevo símbolo durante la segunda fase de retención y medir así la capacidad de adaptación del animal a una nueva señal de recompensa.
- Descripción de la imagen 2
-
La imagen muestra un diagrama de dispersión que indica la relación entre el número de intentos de reversión—es decir, el número de intentos realizados por un mono de Vervet para obtener una recompensa alimenticia después de haberla cambiado a una nueva señal visual—y un cambio en la materia gris en el cerebro de los monos después de la exposición a la metanfetamina o a la solución salina (un control inactivo). El eje vertical (y) muestra el cambio en el número de intentos de reversión, que se calculó restando el número de intentos antes de cada exposición del número de intentos después de la exposición. Un número positivo para el cambio indica que el animal necesitó una mayor cantidad de intentos para obtener la recompensa alimenticia después de estar expuesto a la metanfetamina o solución salina y un número negativo indica que necesitó menos intentos. El eje horizontal (x) muestra el cambio en la materia gris, que se midió comparando la intensidad de las señales en las imágenes por resonancia magnética antes y después de la exposición de los monos a la droga o a la solución salina. Como se muestra en la imagen, después de la exposición a la metanfetamina (círculos azules), la mayoría de los monos necesitó más intentos para obtener la recompensa alimenticia que los monos expuestos a la solución salina (círculos rojos); la mayoría de los monos expuestos a la solución salina requirió menos intentos que antes de la exposición. El empeoramiento del desempeño de los monos expuestos a la metanfetamina se correlacionó con el aumento de materia gris en el putamen derecho (indicado por la línea azul sólida).
Fuentes:
- Groman, S.M.; Morales A.M.; Lee, B.; London, E.D.; Jentsch, J.D. Methamphetamine-induced increases in putamen gray matter associate with inhibitory control. Psychopharmacology 229(3):527-538, 2013. Resumen en inglés
- Groman, S.M.; Lee, B.; Seu, E.; James, A.S.; Feiler, K.; Mandelkern, M.A.; London, E.D.; Jentsch, J.D. Dysregulation of D2-mediated dopamine transmission in monkeys after chronic escalating methamphetamine exposure. The Journal of Neuroscience 32 (17): 5843 - 5852, 2012. Texto completo en inglés