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Las anfetaminas modifican el camino del cerebro hacia la madurez

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Por Stacey C. Tobin, Ph.D., ELS, escritora y colaboradora de NIDA Notes

La presente investigación:

  • arroja luz sobre un mecanismo clave del desarrollo del cerebro adolescente.
  • demuestra de qué manera las anfetaminas alteran ese mecanismo.
  • establece un vínculo entre esa alteración y las conductas observadas en animales, similares a la susceptibilidad del ser humano a la adicción.

Durante la adolescencia, la corteza prefrontal pasa por una etapa de elaboración y refinamiento de los circuitos neuronales que son la base del autocontrol y el juicio maduro. El equipo de la Dra. Cecilia Flores, junto con sus colegas de las universidades McGill y Concordia de Montreal, realizó experimentos con ratones para entender este proceso y estudiar de qué manera se ve afectado por las drogas.

Figura 1. La exposición a las anfetaminas altera los axones dopaminérgicos y reduce la densidad de las sinapsis de dopamina en la corteza prefrontal En los ratones de control, los axones dopaminérgicos forman un gran número de sinapsis próximas unas a otras (círculos verdes) en la corteza prefrontal. En los ratones expuestos a anfetaminas, las sinapsis de dopamina son más escasas y están más dispersas (círculos rojos).
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Los investigadores descubrieron que algunos axones dopaminérgicos que llegan al mesencéfalo en la etapa temprana de la vida se extienden hasta la corteza prefrontal durante la adolescencia. Sus experimentos indican que una proteína llamada DCC controla este proceso. La DCC reside en los extremos de los axones dopaminérgicos en crecimiento y usa las señales moleculares que emiten las neuronas como puntos indicadores para dirigir a los axones a sus sitios de destino. Una vez que llegan a su lugar de destino, los axones forman sinapsis con las neuronas vecinas.

Los investigadores demostraron que las anfetaminas alteran el curso de crecimiento de los axones y la formación de sinapsis en la adolescencia. Durante los experimentos, se expuso a ratones adolescentes a anfetaminas en cantidades similares a las que se emplean en el abuso humano de la droga y, una vez que los animales alcanzaron la madurez plena, se examinó su tejido cerebral. Los axones dopaminérgicos en la corteza prefrontal de los ratones expuestos a anfetaminas estaban distribuidos en forma más difusa y formaban menos sinapsis que los axones de los ratones de control (Figura 1.) En pruebas conductuales, los ratones expuestos a las anfetaminas en la adolescencia mostraron mayor sensibilidad a los efectos de recompensa de la droga y mayor potencial de abuso.

Figura 2. Al aumentar los niveles de miR-218, la exposición a las anfetaminas reduce la producción de DCC En ratones expuestos a anfetamina, los niveles de miR-218 aumentaron casi el doble en comparación con los ratones de control. Al mismo tiempo, se observó una correspondiente reducción de los niveles de Dcc mARN y proteína DCC en los animales expuestos a las anfetaminas.
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Utilizando una serie de técnicas genéticas y moleculares, los investigadores canadienses demostraron que las anfetaminas perturban el desarrollo normal y la formación de sinapsis de las neuronas de dopamina suprimiendo la producción de DCC. La droga hace que una banda muy corta de ARN (miR-218) se adhiera al ARN mensajero de Dcc (Dcc mARN) e inhiba su transformación en proteína (figura 2). Con menos DCC para guiar a los axones y facilitar la formación de sinapsis, la conectividad y organización final de la corteza prefrontal se ve comprometida.

Las consecuencias de la alteración de la corteza prefrontal en la adolescencia a causa de las anfetaminas incluyen déficits cognitivos y mayor susceptibilidad a los fenotipos de adicción en la edad adulta. La Dra. Flores sugiere que dado que la secuencia causal que su equipo descubrió vincula las alteraciones en miR-218 con la susceptibilidad a estos efectos, podría ser posible utilizar los niveles de miR-218 para predecir el riesgo. Explica: "Ahora estamos interesados en determinar si los cambios en los niveles de miR-218 en zonas específicas del cerebro se pueden detectar en la sangre, lo que permitiría investigar si los niveles en circulación de este microARN en la adolescencia pueden predecir una vulnerabilidad diferencial a los efectos duraderos de las drogas de abuso o de factores estresantes."

La Dra. Flores destaca que las dosis de anfetamina que alteraron el desarrollo del cerebro en este estudio fueron altas, equivalentes a las que se observan en el consumo ilegal de la droga. Ella y sus colegas están evaluando actualmente si las dosis bajas—como las que se usan en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad—podrían causar efectos similares. Los resultados preliminares sugieren que no lo hacen.

Esta investigación se realizó con el apoyo del subsidio DA037911 del NIDA. 

Text Description of Figure 1

The figure shows graphic representations of tissue sections from the prefrontal cortex of a control mouse (left) and an amphetamine-exposed mouse (right). The yellow lines entering the tissue sections from the bottom represent dopamine axons that split and form synapses in the prefrontal cortex. Green circles represent the normal synapses that are closely spaced in the prefrontal cortex of the control mouse. Some of these synapses can also be found in the prefrontal cortex of the amphetamine-exposed mouse (green circles), but at a lower density. Also, additional dopamine synapses are spread out beyond the normal area in the amphetamine-exposed mouse, indicated by red circles.

Text Description of Figure 2

The three bar charts show the differences in the levels of miR-218, Dcc mRNA, and DCC protein between control mice (lighter colors) and amphetamine-exposed mice (darker colors). In all three charts, the level of the variable measured is set as 1.0 for the control mouse and the level for the amphetamine-exposed mouse is shown as the fold change relative to the control mouse. The left chart (blue bars) illustrates the levels of miR-218. The level is 1.0 for the control mouse and approximately 1.9 for the amphetamine-exposed mouse. The middle chart (green bars) shows the levels of Dcc mRNA. The level is again 1.0 for the control mouse and approximately 0.4 for the amphetamine-exposed mouse. The right chart (purple bars) shows the levels of DCC protein. The level is again set at 1.0 for the control mouse and is approximately 0.6 for the amphetamine-exposed mouse.

Fuentes:

Cuesta, S., Restrepo-Lozano, L.M., Silvestrin, S., et al. Non-contingent exposure to amphetamine in adolescence recruits miR-218 to regulate Dcc expression in the VTA. Neuropsychopharmacology 43(4):900-911, 2018.

Reynolds, L.M., Makowski, C.S., Yogendran, S.V., et al. Amphetamine in adolescence disrupts the development of medial prefrontal cortex dopamine connectivity in a DCC-dependent manner. Neuropsychopharmacology 40(5):1101-12, 2015.

Reynolds, L.M., Pokinko, M., Torres-Barrío, A., et al. DCC Receptors Drive Prefrontal Cortex Maturation by Determining Dopamine Axon Targeting in Adolescence. Biol Psychiatry 83(2):181-192, 20