Este estudio reveló que:
- Un compuesto experimental de doble acción en dos receptores opioides puede ofrecer un alivio poderoso del dolor, sin muchos de los efectos secundarios dañinos de los opioides.
- Este compuesto también presenta la posibilidad de servir como tratamiento para la adicción a los opioides.
Un compuesto novedoso representa un posible avance para lograr el objetivo de contar con analgésicos que no sean adictivos y que sean al menos tan eficaces como los opioides, pero sin sus desventajas características. El nuevo compuesto, denominado AT-121, también presenta la posibilidad de ser un tratamiento alternativo a la adicción a los opioides.
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La Dra. Nurulain Zaveri y otros colegas de Astraea Therapeutics recurrieron a la química medicinal, a la modelación computarizada y al diseño de medicamentos con base en su estructura para crear y desarrollar el compuesto AT-121. Al igual que opioides tales como la morfina y la oxicodona, el compuesto AT-121 se adhiere al receptor opioide mu (ROM). Sin embargo, a diferencia de esos opioides, el AT-121 también se adhiere a otro receptor denominado receptor péptido nociceptina/orfanina FQ (PNO) (vea la imagen 1). Según la Dra. Zaveri, esta interacción con el receptor PNO incrementa el efecto analgésico del AT-121 y bloquea los efectos secundarios no deseados que a menudo se ven en los medicamentos opioides actuales.
Los Dres. Huiping Ding y Mei-Chuan Ko, junto con sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Wake Forest, realizaron una serie de pruebas preclínicas del AT-121. Después de confirmar in vitro que el AT-121 se adhería fuertemente a los receptores ROM y PNO y los activaba, el equipo de investigación evaluó su eficacia como supresor de dolor. En un experimento, los investigadores descubrieron que una dosis de 0.03 mg/kg del AT-121 suprimió por completo las molestias de los monos al sumergir sus colas en agua muy caliente (50 °C). Para logar el mismo nivel de supresión de dolor con la morfina, se necesitó una dosis 100 veces mayor (vea la imagen 2). En otro experimento, el AT-121 redujo una sensación de dolor intensificada, como la que provocan las fibras de dolor hipersensibles en algunas afecciones con dolor crónico. Es más, los monos mostraron no ser más propensos a autoadministrarse el AT‑121 que a autoadministrarse una solución salina, lo que indica que este no es un compuesto que refuerza su uso y por consiguiente es poco probable que motive que se lo consuma indebidamente.
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Los investigadores también establecieron que el AT-121 presenta la posibilidad de ser un tratamiento para la adicción a los opioides. Los monos que recibieron tratamiento con el compuesto AT-121 antes de ser expuestos a la oxicodona no presentaron indicios de experimentar un refuerzo para consumir más oxicodona.
Incluso en dosis muy altas, el AT-121 no generó en los monos los efectos secundarios dañinos asociados con los fármacos opioides, tales como sedación, deficiencia motora o alteraciones en la respiración, el ritmo cardíaco, la presión arterial, o la temperatura del cuerpo. También, a diferencia de los opioides tradicionales, el tratamiento reiterado con el AT-121 no produjo ninguna dependencia física, tolerancia o sensibilidad excesiva al dolor, lo cual puede ocurrir en tratamientos con opioides a largo plazo.
En un estudio anterior, el Dr. Ko y sus colegas identificaron un compuesto similar a la buprenorfina, BU08028, que actúa en los cuatro receptores opioides para lograr un poderoso alivio del dolor sin reforzar su uso. Sin embargo, la actividad focalizada del AT-121 solo en los receptores ROM y PNO generó la ventaja adicional de contar con un perfil atractivo para el tratamiento de trastornos del consumo de opioides.
La Dra. Zaveri explicó que un solo compuesto bifuncional con actividades en las dos metas, tal como el AT-121, es una mejor estrategia farmacéutica que la combinación de dos componentes distintos, que pueden tener diferentes propiedades farmacocinéticas, tasas de metabolismo y propensiones a las interacciones con otros fármacos. Actualmente, la Dra. Zaveri y sus colegas están realizando pruebas de toxicología y de seguridad del AT-121 y, después de esto, esperan poder proceder con los ensayos clínicos.
Este estudio contó con el apoyo de las subvenciones DA032568, DA027811, DA042465, DA040104 y DA044775 de los NIH.
- Descripción del texto de la figura 1
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La imagen muestra la forma en que el AT-121 interactúa tanto con el receptor opioide mu (ROM) como con el receptor péptido nociceptina/orfanina FQ (PNO). En el panel de la izquierda, las espirales de color verde azulado y gris con estructuras lineales y anulares en color verde azulado claro representan el ROM. La estructura verde con varios anillos y prolongaciones de color azul, rojo y amarillo representa una molécula del AT-121. Las líneas punteadas señalan el punto donde los átomos del AT-121 interactúan con aminoácidos específicos en el ROM. En el panel de la derecha, las espirales de color rosa y gris con estructuras lineales y anulares de color rosa claro representan el receptor PNO. La estructura verde con varios anillos y prolongaciones de color azul, rojo y amarillo representa una molécula del AT-121. Las líneas punteadas señalan el punto donde los átomos del AT-121 interactúan con aminoácidos específicos en el PNO.
- Descripción del texto de la figura 2
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Los dos gráficos ilustran la supresión del dolor y la potencia del AT-121 en los monos Rhesus. En el panel de la izquierda se muestra la eficacia de las tres dosis diferentes del AT-121 para aliviar el dolor ocasionado por la inmersión de las colas de los monos en agua muy caliente en momentos específicos después de la inyección. El eje horizontal x muestra el tiempo transcurrido después de administrar el AT-121, expresado en horas desde 0 hasta 6 horas. El eje vertical y muestra el porcentaje del efecto máximo posible e indica el porcentaje de un intervalo de tiempo máximo que los animales mantuvieron sus colas sumergidas en agua muy caliente. Se midió la supresión del tiempo a las 0.5, 1, 2, 3 y 6 horas después de la inyección. En los animales de control que no recibieron el AT-121 (la curva con círculos sin relleno), el porcentaje de los efectos máximos posibles fue aproximadamente de 0 en los cinco momentos específicos evaluados. En los animales que recibieron 0.003 mg/kg del AT-121 (la curva con círculos rellenos), la duración de la supresión del dolor fue alrededor del 35 por ciento del efecto máximo posible a las 0.5 horas, aproximadamente el 20 por ciento después de 1 hora, cerca del 4 por ciento a las 2 horas y aproximadamente el 0 por ciento a las 3 y las 6 horas. En el caso de los animales que recibieron 0.01 mg/kg del AT-121 (la curva con cuadrados rellenos en color azul), la duración de la supresión del dolor fue de cerca del 50 por ciento del efecto máximo posible a 0.5 horas, alrededor del 37 por ciento después de 1 hora, aproximadamente el 20 por ciento a las 2 horas y el 0 por ciento a las 3 y las 6 horas. Para los animales que recibieron 0.03 mg/kg del AT-121 (la curva con triángulos rellenos de color azul), la duración de la supresión del dolor fue del 100 por ciento del efecto máximo posible tanto a las 0.5 y 1 horas, alrededor del 85 por ciento a las 2 horas, cerca del 37 por ciento a las 3 horas y aproximadamente el 5 por ciento a las 6 horas.
La curva de la derecha compara la eficacia de las diferentes dosis del AT-121 y de la morfina para aliviar el dolor. El eje horizontal x muestra la dosis de los agentes utilizados en una escala logarítmica entre 0.001 y 2. El eje vertical y muestra el porcentaje del efecto máximo posible y señala el porcentaje de un intervalo máximo de tiempo que los animales mantuvieron sus colas sumergidas en agua muy caliente. En el caso del AT-121 (representado por la curva de color azul), la duración del alivio del dolor con una dosis de 0.003 mg/kg fue alrededor del 15 por ciento del efecto máximo posible, con una dosis del 0.01 mg/kg fue de aproximadamente el 40 por ciento, y con una dosis de 0.03 mg/kg fue del 100 por ciento. En el caso de la morfina (representada por la curva roja), la duración del alivio del dolor con una dosis de 0.3 mg/kg fue cerca del 20 por ciento del efecto máximo posible, con una dosis de 1 mg/kg fue de aproximadamente el 50 por ciento y con una dosis de 2 mg/kg fue del 100 por ciento.
Fuente:
Ding, H., Kiguchi, N., Yasuda, D., et al. A bifunctional nociceptin and mu opioid receptor agonist is analgesic without opioid side effects in nonhuman primates. Science Translational Medicine 10(456): doi: 10.1126/scitranslmed.aar3483, 2018.